Nach sechs Jahrzehnten internationaler Bemühungen gelingt der Gruppe von Prof. Ashraf Brik am Technion Israel die ultraschnelle Synthese einer Familie von Peptiden und Proteinen, mit enormen medizinischen Auswirkungen.

Forscher unter der Leitung von Professor Ashraf Brik von der Schulich-Fakultät für Chemie haben eine wichtige Reihe von Durchbrüchen in der Synthese von Proteinen erzielt, die große medizinische Auswirkungen haben.

Wir gehen davon aus, dass die neuen Synthesestrategien einen entscheidenden Beitrag zur Entwicklung neuer Medikamente gegen Krebs, Darmerkrankungen, Diabetes und mehr leisten werden“, so Prof. Brik.

Mit dieser neuartigen Methodik synthetisierte sein Labor Plectasin, ein Peptid, das vielversprechende antibiotische Ergebnisse gegen multiresistente Bakterien gezeigt hat, und Linaclotid, ein Medikament zur Behandlung des Reizdarmsyndroms.

Ein Protein ist eine Kette von Aminosäuren, die auf sich selbst gefaltet ist. Die Kette zu schmieden ist eine Herausforderung, die bereits überwunden wurde, aber sie auf die richtige Art und Weise zu falten, ist seit Jahrzehnten eine ständige Herausforderung.

Ein Element dieser Herausforderung ist eine bestimmte Aminosäure, das Cystein, das eine Disulfidbindung mit einem anderen Cystein entlang der Kette bildet. Wenn es nur ein weiteres Cystein in der Kette gibt, wird die Bindung gebildet, und das Protein faltet sich so, wie es sollte. Aber was ist, wenn es mehr als zwei Cysteine gibt? Wie kann jedes Cystein dazu gebracht werden, sich an das richtige zu binden und nicht an ein anderes?

Bisher blieb den Wissenschaftlern nichts anderes übrig, als die Proteine sich falten zu lassen, egal auf welche Weise, und die korrekt gefalteten herauszufiltern. Verbesserungen an diesem grundlegenden Ansatz waren proteinspezifisch und erforderten mehrere Zwischenschritte.

Der Prozess dauerte mehrere Stunden oder sogar Tage und führte zu erheblichen Materialverlusten. Der Gruppe von Prof. Brik gelang es schließlich, das zu ändern. Sie fanden zwei molekulare “Käfige”, die jedes einzelne Cysteinpaar schützen können. Ein “Käfig” wird durch Palladium entriegelt, der andere durch die Bestrahlung mit UV-Licht.

Wenn sie nacheinander entriegelt werden, werden nur zwei Cysteine gleichzeitig freigelegt, so dass nur die richtige Disulfidbindung gebildet werden kann. Mit dieser Methode konnte das Team korrekt gefaltete Peptide und Proteine mit bis zu drei Disulfidbindungen in weniger als 15 Minuten, in einem Behälter und ohne großen Materialverlust synthetisieren.

Die an der Studie beteiligten Forscher waren der Doktorand Shay Laps, die Masterstudentin Fatima Atamleh, der Laborleiter Dr. Guy Kamnesky, Dr. Hao Sun, der damals als Postdoc im Labor arbeitete und heute Professor an der Nanjing Agriculture University ist, und der Hauptforscher Prof. Ashraf Brik, der den Jordan and Irene Tark Academic Chair an der Schulich Faculty of Chemistry am Technion innehat. Er wurde mehrfach ausgezeichnet, zuletzt mit dem Israel Chemical Society Prize of Excellence im Jahr 2019.

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English summary

Six Decades-old Protein-Synthesis Problem Solved at the Technion:After six decades of international effort, Prof. Ashraf Brik’s group at Technion Israel achieves the ultrafast synthesis of a family of peptides and proteins, with huge medical implications. Researchers led by Professor Ashraf Brik of the Schulich Faculty of Chemistry have made an important series of breakthroughs in the synthesis of proteins, which has huge medical implications. The breakthroughs have garnered much attention from the scientific community, and in the span of one week, the group has had five articles accepted for publication in leading scientific journals. All of the publications deal with a novel method of protein synthesis and its implementation in the development of pharmacologically important molecules.

Quelle/Sender (ausgewählt, adaptiert von Glocalist): Technion