Der Europäische Forschungsrat (ERC), das wissenschaftliche Gremium der Europäischen Kommission, hat der Universität Tel Aviv und der Charité – Universitätsmedizin Berlin gemeinsam einen Forschungszuschuß für Grundlagenforschung, den sogenannten ERC Synergy Grant, in Höhe von 9,7 Millionen Euro gewährt. Der ERC Synergy Grant fördert Teams von zwei bis vier exzellenten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern.

Die Projekte sollen zu Entdeckungen an den Schnittstellen zwischen Disziplinen und zu substantiellen Fortschritten an den Grenzen des Wissens führen. Als Voraussetzung gilt, dass das Vorhaben nur durch die Zusammenarbeit der Forscherinnen und Forscher möglich ist. Die maximale Fördersumme pro Projekt beträgt zehn Millionen Euro für eine Laufzeit von bis zu sechs Jahren.

Die geförderten Forschungsgruppen der Tel Aviv University und Charité Berlin sind unter der Leitung von Prof. Judith Berman, Leiterin des Fungal Drug Response Labors an der Shmunis School of Biomedical and Cancer Research, George S. Wise Faculty of Life Sciences, Universität Tel Aviv, und Prof. Markus Ralser, Direktor des Instituts für Biochemie der Charité und Gruppenleiter der Forschungsgruppe ‘Biochemie und metabolische Systembiologie’.

Die gemeinsamen Arbeitsgruppen sollen in den kommenden sechs Jahren der Frage nachgehen, auf welche Weise invasive Pilzerreger einer Behandlung entgehen und eine Toleranz gegenüber antimykotischen Substanzen entwickeln können.

Gemeinsam werden sie biologische Mechanismen untersuchen, die der Toleranz von Pilzinfektionen gegenüber den zu ihrer Behandlung eingesetzten Antimykotika zugrunde liegen. Ziel ist es, die Entwicklung neuer Antimykotika und Kombinationstherapien anzuregen, die gegen tödliche invasive Pilzinfektionen wirksam sind. Die meisten Pilzinfektionen, wie z.B. Hautinfektionen, oraler oder vaginaler Soor, sind nicht lebensbedrohlich.

Hingegen invasive Pilzinfektionen der inneren Organe oder des Blutkreislaufs weisen eine hohe Sterblichkeitsrate (bis zu 50 Prozent) auf, sind oft schwierig zu behandeln und verursachen mindestens 1,6 Millionen Todesfälle pro Jahr, was in etwa der Zahl der Todesfälle durch Malaria oder Tuberkulose entspricht.

Wichtig ist, dass es nur drei Klassen von Medikamenten (Azole, Echinocandine und Polyene) zur Behandlung invasiver Pilzinfektionen gibt, im Gegensatz zu vielen anderen Klassen antibakterieller Medikamente.

Da Pilz- und menschliche (und andere Säugetier-) Zellen sehr ähnlich sind, wird es zunehmend schwieriger, Medikamente und neue Zielstrukturen für Medikamente zu identifizieren, die den Erreger hemmen können, ohne bei den Patienten Nebenwirkungen zu verursachen.

Wenn Resistenzen oder Toleranzen gegen solche Medikamente auftreten, schränkt dies die Möglichkeiten von Ärzten, solche Pilzinfektionen wirksam zu behandeln, stark ein. Während die Mechanismen der Arzneimittelresistenz eingehend untersucht wurden, sind die Mechanismen der Arzneimitteltoleranz, bei der einige Pilzzellen trotz des Medikaments langsam weiter wachsen, komplexer und werden erst allmählich verstanden.

Mit dem FUNGALTOLERANCE Synergy Grant soll die Rolle vorübergehender Stoffwechselreaktionen bei diesen pilzlichen Arzneimittelreaktionen, die sich von den klassischen bakteriellen Arzneimittelresistenzmechanismen unterscheiden, untersucht werden.

“Die Situation bei pilzlichen Krankheitserregern unterscheidet sich grundlegend von der Situation bei arzneimittelresistenten Bakterien”, erklärt Prof. Berman. “Resistenzen bei pilzlichen Krankheitserregern sind nicht so häufig und verbreiten sich nicht so schnell wie bakterielle Resistenzen. Vielmehr stellen wir fest, dass pilzliche Krankheitserreger schnell eine Untergruppe von Zellen hervorbringen, die langsam weiter wachsen, wenn sie auf das Anti-Pilz-Medikament treffen. Diese Eigenschaft ist vorübergehend, und die Zellen können zwischen dem “toleranten” und dem “nicht-toleranten” Zustand hin- und herwechseln. Sie wird nicht durch die Arten von Mutationen verursacht, die Resistenzen hervorrufen, wie dies bei bakteriellen Infektionen der Fall ist. Vielmehr handelt es sich um einen ‘phänotypischen Prozess’, und wir müssen ihn verstehen, um ihn am wirksamsten behandeln zu können”.

Eine der wichtigsten Hypothesen hinter der Anti-Pilz-Toleranz ist, dass sie durch den Stoffwechsel verursacht wird. “Wir haben beobachtet, dass Zellen verschiedener Typen, die zusammenwachsen, dies durch den Austausch von Metaboliten und die Zusammenarbeit im Stoffwechsel tun”, fügt Prof. Ralser hinzu. Diese metabolische Kooperation macht die Zellen heterogen. Wir haben auch Hinweise darauf, dass die metabolische Heterogenität Schlüsselaspekte der Arzneimitteltoleranzmechanismen erklären könnte”.

In einem hochgradig interaktiven Arbeitsprogramm werden Prof. Berman und Prof. Ralser nun Tausende von pathogenen und umweltbedingten Pilzstämmen auf ihre antimykotische Toleranz und auf ihre metabolischen Eigenschaften testen und dann die beiden miteinander vergleichen.

Die Arbeit wird eine Zusammenarbeit mit Klinikern und Biologen in Europa, Kanada und den Vereinigten Staaten beinhalten. Ziel ist es, die molekularen Schlüsselprozesse zu finden, die die Pilztoleranz erklären, und dieses Wissen zu nutzen, um neue therapeutische Strategien und Leitsubstanzen zu entwickeln, die verhindern, dass der Erreger arzneimitteltolerant oder -resistent wird.

Quelle/Sender: TAU